降糖！减肥？时下火热的GLP-1是什么？！

2023年过半，如果要从创新药角度做一份总结，什么赛道、哪类成分的药物“最受欢迎”？答案一定是以GLP-1为靶点的各类药物。

GLP-1原本是作用于2型糖尿病的关键靶点，用于治疗糖尿病。但在国内社交媒体上，关于司美格鲁肽（GLP-1类药物）的减肥奇效，甚至引发了一股抢药风潮，甚至有人靠伪装成糖尿病人，获取还没有获批减肥适应症的最新药物。

此外，GLP-1在心血管风险控制方面已经验证有效，同时在多个其他适应症领域如肾病、肝病、阿尔兹海默症、外周动脉疾病等方面也初步获得验证。

GLP-1靶点在降糖的应用就像“手榴弹”，但通过减肥的靶点让它变成了“核弹头”级别的产品。GLP-1受体激动剂成为了减肥药物研发领域中最受关注的"靶点"，引发了全球新一轮的减肥药物研发热潮。

根据天风国际研究报告及药智数据统计，截至2023年8月，全球GLP-1靶点在研管线有184项，涉及企业133家，涵盖93个适应症。共有106个GLP-1类减肥新药的临床试验项目，其中有43个来自中国企业，占比约为40%。市场对GLP-1类减肥药物的研发也表现出了极高的兴趣和热情。

GLP-1以其在降糖和减重领域明显的临床优势，逐步从抗糖领域转为减重领域的主流，同时向其它功能辐射！

GLP-1的发展史

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的发展史可以追溯到20世纪初。1902年，Starling和Bayliss发现了促胰液素（secretin），这是发现的第一种具有激素功能的物质。1932年，La Barre首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述一种可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上段黏膜提取物。

到了1960年代，研究者们发现，尽管静脉注射葡萄糖可达到比口服葡萄糖更高的血糖水平，但口服葡萄糖刺激胰岛素分泌反应的效应大于静脉注射葡萄糖，这种额外效应被称为“肠促胰素效应”。这一发现为后来的GLP-1的发现和研究奠定了基础。

1970年代，Brown从小肠黏膜中分离出一种肠促胰素——葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。随后，在1985年，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）也从肠黏膜中被分离提取出来，成为被证实的第二种也是迄今为止发现的最后一种肠促胰素。

GLP-1的定义与目前已知的功能靶点

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种肠促胰素，由肠道L细胞分泌，能够以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌。在血糖升高时，GLP-1通过与胰岛β细胞的GLP-1受体结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖。同时，GLP-1还可以抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进一步降低血糖。

同时GLP-1可以促进胰岛素分泌，通过激活神经系统中的GLP-1受体，GLP-1有延缓胃排空和抑制下丘脑摄食中枢的作用，可以增强饱腹感并抑制能量摄入，减少脂肪积累，从而达到减肥的效果。

GLP-1 类药物在心衰治疗方面也具有一定的作用。GLP-1可以通过抑制心脏细胞的凋亡、促进心脏细胞的再生等途径，保护心脏功能，改善心衰患者的生存质量。

GLP-1类药物在降血糖的临床表现

先为达生物公布了Ecnoglutide（XW003）的两项2期临床和一项1c期临床数据。

Ecnoglutide（GLP-1类药物）治疗成年2型糖尿病患者2期研究。受试者接受每周一次皮下注射目标剂量为0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg的Ecnoglutide或安慰剂治疗，持续20周。在治疗20周时，Ecnoglutide组的受试者糖化血红蛋白（HbA1c）较基线显著降低1.81% 至2.39%，安慰剂组则降低0.55%（P<0.0001）。治疗结束时，81%的Ecnoglutide组受试者实现HbA1c<7%，安慰剂组为19%；33%的Ecnoglutide组受试者体重较基线降低≥5%，安慰剂组为3%。

GLP-1类药物在减重的临床表现

在减重方面，50mg 口服司美格鲁肽（GLP-1类药物）治疗肥胖或超重的 III 期 OASIS 1 研究在 5 月 22 日宣告成功并发布数据，6 月发表于 Lancet。

（图片来源：The Lancet）

结果显示，口服司美格鲁肽在第 68 周时具有统计学意义和更好的体重减轻，达到了其主要终点。平均基线体重为 105.4 公斤，治疗组在 68 周实现了 17.4% 的减重效果，而安慰剂组则为 1.8%；此外，89.2% 的口服司美格鲁肽组患者在 68 周时体重减轻 ≥ 5%，而安慰剂组仅 24.5%。

补充GLP-1与直接补充胰岛素的区别？

在2型糖尿病的治疗过程中，经常会发现使用胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）药物，以及直接注射胰岛素是会导致部分患者变胖。这就与胰岛素本身增多会增加脂肪累积风险有关。

但是GLP-1则不一样，它是一种人「吃饭后」自然的胃肠激素，所以它不仅对胰岛素分泌刺激得更加「自然」，关键是，它同时让你少吃。

同时GLP-1由于模拟人体自然的肠促胰岛素激素来调节血糖，其降血糖作用依赖于患者血糖浓度，用药后不易引起低血糖。

由于GLP-1是肠道L细胞分泌，所以是可以通过调节肠道菌群平衡，来合理刺激GLP-1分泌，让身体自然饱足，从而改善、平衡血糖，并且起到一定的抑制肥胖作用。

中创益科聚焦于“糖脂代谢”改善的功能性益生菌菌株，致力于通过益生菌提高内源性代谢力。挖掘能够刺激内源性GLP-1分泌的益生菌并探究其机制，是中创益科研究的重点，也是中创益科筛选“降糖”菌株的关键条件。

具有调节GLP-1分泌能力的益生菌体外筛选

通过构建STC-1细胞，测定益生菌调节GLP-1的能力。观察到，动物双歧杆菌F1-7 组的 GLP-1 分泌量最高，为19.66±0.18ng/ml 显著效果最为突出。植物乳植杆菌YZX21与其相差无几，紧随其后。动物双歧杆菌F1-7对 GCG 和 PC3 基因表达影响显著，上调倍数均超过 2 倍，显著高于其他各组，这表明动物双歧杆菌F1-7和植物乳植杆菌YZX21是我们筛选到2株高表达GLP-1的菌株！

F1-7 及YZX21对2型糖尿病GLP-1分泌及基因表达的影响

糖尿病小鼠肠道内GLP-1含量减少，F1-7组可增加GCG和PC3基因表达，恢复GLP-1阳性细胞数量，增加结肠中的GLP-1含量，从4.23 pmol/L 增长到 11.65 pmol/L 。YZX21同样所差无及，说明F1-7及YZX21都能通过调控肠道GLP-1分泌，改善2型糖尿病。

F1-7与YZX21不仅提高内源性GLP-1的基因表达，更可以恢复受损的细胞形态。

糖尿病小鼠胰岛细胞体积减少，说明动物双歧杆菌F1-7与植物乳植杆菌YZX21干预可恢复细胞形态。

糖尿病小鼠的胰岛素信号减少，胰岛血糖素增加。说明动物双歧杆菌F1-7与植物乳植杆菌YZX21胰岛素分泌增加，胰高血糖素分泌降低。

综上，动物双歧杆菌F1-7及植物乳植杆菌YZX21与可通过保护胰岛细胞，改善胰岛素分泌，降低机体胰岛素抵抗。

以上实验数据表明，中创益科动物双歧杆菌F1-7与植物乳植杆菌YZX21可以增加内源性GLP-1的分泌，并通过GLP-1的功能靶点达到改善2型糖尿病的作用。

1. 以GLP-1为靶点的药物在降糖与减肥上表现优异，但是它不是躺瘦神器，它仅仅能模拟「吃饱」的状态，无法改善营养缺失导致的各类病症。

2.通过调节肠道菌群可以刺激GLP-1分泌，定期的摄入可以缓解2型糖尿病，并减轻肥胖症状。

以GLP-1为功能靶点的药物在持续开发中，让糖尿病患者与肥胖人群充满期待与希望。但比起药物类外源性的GLP-1补充，通过肠道菌群内源性的促进其产生，不失为一个更安全稳妥的办法。